Л.С. Орешко, З.М. Цховребова, С.С. Леденцова
Пробиотики как средства повышения эффективности лечения внебольничной пневмонии у подростков
Целью работы явилась оценка эффективности использования микробного пробиотика Витафлор и метаболитного пробиотика Актофлор-С в комплексном лечении внебольничной пневмонии у подростков в условиях стационара. Под наблюдением находились 38 детей в возрасте от 11 до 18 лет с рентгенологически верифицированной внебольничной пневмонией, из них 23 мальчика и 15 девочек. Больные группы 1 (n = 13) одномоментно с антибактериальной терапией получали per os пробиотик Витафлор, содержащий симбиотические штаммы Lactobacillus acidophilus; больные группы 2 (n = 10) наряду с антибактериальной терапией получали per os метаболитный пробиотик Актофлор-С, содержащий низкомолекулярные экзометаболиты бактерий; пациенты группы сравнения (n = 15) получали антибактериальную терапию. Эффективность использованных схем лечения наблюдаемых больных оценивали по динамике состояния микробиоценоза кишечника на основании расширенного бактериологического исследования фекальной микрофлоры, уровню секреторного иммуноглобулина А слюны (до и после лечения); динамике SF-36-показателей качества жизни через 1 месяц после выписки из стационара. Проводили исследование экономической эффективности различных режимов терапии. Результаты показали, что у подростков с внебольничной пневмонией на фоне стандартной терапии антибиотиками отмечается развитие дисбиотических нарушений кишечника в виде достоверного угнетения бифидо- и лактофлоры. Дисбиозные микробные ассоциации не способствуют адекватной реализации иммунной и нутритивной функций кишечника, что проявляется несовершенством реабилитации больных пневмонией по данным оценки SF-36-показателей качества жизни. Фармакоэкономический анализ выявил преимущества применения пробиотика метаболитного типа «Актофлор», используемого в дополнение к стандартной терапии внебольничной пневмонии у подростков.

Введение
Представляет собой инфекционное поражение реневмония как нозологическая форма предспираторного отдела легких с наличием в альвеолах экссудата, содержащего нейтрофилы, которое рентгенологически проявляется инфильтративным затемнением легочной ткани [1]. Несмотря на совершенствование медицинской помощи детям и подросткам, проведение профилактической работы, заболеваемость пневмониями остается высокой, пик ее отмечается в холодное время года, в периоды массовых заболеваний гриппом и другими респираторными инфекциями. Средние показатели заболеваемости пневмониями находятся в пределах 4−12 на 1000 детей [2]. В организованных коллективах детей школьного возраста и подростков — школах, колледжах и др. — заболеваемость пневмонией выше средних показателей (до 0,02%) [1]. Основными предрасполагающими факторами к развитию пневмонии у подростков являются дисфункции иммунной системы на фоне дефектов питания, курения, наличия очагов хронической инфекции, хронических заболеваний пищеварительного тракта, повторных стрессовых ситуаций, перенаселенности жилища, переохлаждения. В последние годы российские ученые неоднократно обсуждали проблему лечения пневмонии у детей с позиции принципов доказательной медицины. В рамках программы «Острые респираторные заболевания у детей» Союза педиатров России были сформулированы рекомендации и принят консенсус по противомикробной терапии внебольничных пневмоний у детей [3]. Относительно дополнений стандартной терапии пневмонии различными «общеукрепляющими» средствами (от витаминов до иммуномодуляторов) было подчеркнуто, что такие методы, как правило, не основаны на результатах строгих терапевтических испытаний [2]. В то же время известно, что использование антибактериальных препаратов может привести к выраженным нарушениям микробиоценоза кишечника, развитию антибиотикоассоциированной диареи, псевдомембранозного колита [4]. Клинические рекомендации по лечению пневмонии у детей, подготовленные с учетом мирового опыта, не рассматривают использование пробиотиков и пребиотиков в схемах патогенетической терапии [5].

В традиционных источниках информации (учебники, методические разработки и пр.), однако, обосновывается необходимость проведения 2 – 4-недельного курса микробных пробиотиков (лактобактерин, бифидумбактерин, линекс) после окончания антибактериального лечения пневмонии [6; 7]. Таким образом, вопрос о включении в лечебный комплекс при пневмонии у детей микробных препаратов (пробиотиков) или их метаболитов (метаболитных пробиотиков) не решен однозначно. Пробиотики оказывают влияние на иммунную систему человека. С одной стороны, восстанавливая микробиоценозы, они способствуют сохранению иммуномодулирующей функции нормальной микрофлоры; с другой — пробиотические штаммы проявляют собственное иммуномодулирующее действие [8].

Клинические исследования показали эффективность профилактического использования одного из наиболее изученных пробиотических штаммов Lactobacillus ramnosus GG (LGG®) для снижения риска респираторных инфекций у детей [9]. Отечественными авторами установлена возможность оптимизации профилактики пневмониии ОРЗ у взрослых людей с помощью использования гриппозной и пневмококковой вакцин в комплексе с курсовым назначением пробиотика Витафлор [10]. Имеются данные об эффективности пробиотика «Флорин® форте», содержащего бифидо- и лактобактерии, в комплексном лечении ОРВИ у детей со среднетяжелым и осложненным течением заболевания [11].

В предыдущих исследованиях нами было установлено, что у подростков с рентгенологически подтвержденной пневмонией отмечаются нарушения микробиоценоза слизистых оболочек ротоглотки (в 64,9%), носоглотки (в 48,6%) и кишечника (в 58,8%). Выявленные факты отражают снижение неспецифической резистентности организма при внебольничной пневмонии у детей подросткового возраста, что предполагает эффективность использования пробиотиков в комплексной терапии заболевания [12].


Материал и методы исследования
В педиатрическом отделении ДГБ № 1 СанктПетербурга с 2006 по 2009 год под наблюдением находились 38 детей в возрасте от 11 до 18 лет с рентгенологически верифицированным диагнозом: «Внебольничная пневмония». Половой состав наблюдаемых пациентов: 23 мальчика (60,5%) и 15 девочек (39,5%); возрастной состав детей: от 11 до 15 лет — 21 человек (55,2%), от 16 до 18 лет — 17 (44,7%). Диагноз внебольничной пневмонии устанавливали с учетом анамнестических данных, клинико-инструментальных и лабораторных методов исследования. Рентгенография органов грудной клетки проводилась в прямой и боковой проекции. Очаговая форма пневмонии была диагностирована у 3 больных (7,9%), сегментарная — у 27 (71,1%), долевая — у 8 (21,0%). Осложненные формы пневмонии диагностированы у 13 больных (34,2%), из них плеврит — у 7 (18,4%); ателектаз — у 6 (15,8%). Большинство подростков поступили на стационарное лечение по направлению из лечебно-профилактических учреждений с предварительным диагнозом «Пневмония». Клиническая картина заболевания характеризовалась незначительной выраженностью симптомов интоксикации, последние были отмечены только у половины пациентов; у подавляющего большинства из них отсутствовали отчетливые признаки дыхательной недостаточности. Локальное укорочение перкуторного звука определяли у ¾ больных, ослабление дыхания, крепитирущие хрипы над областью укорочения выслушивали лишь у половины пациентов. Воспалительные изменения в гемограмме (лейкоцитоз, нейтрофилез, ускорение СОЭ и др.), повышение лейкоцитарного индекса интоксикации имели место у половины наблюдаемых пациентов. Средняя длительность пребывания больных в стационаре при неосложненном течении пневмонии составила 10 – 12 койко-дней, при наличии осложнений — 14 – 16 койко-дней. Подбор стартовой антибактериальной терапии проводили в приемном покое больницы эмпирическим путем с учетом клинических рекомендаций Союза педиатров России [5] и формуляра лекарственных средств для детских многопрофильных стационаров [13]. Неспецифическая терапия включала режим, диетическое питание, симптоматические средства, ингаляции, массаж грудной клетки, физиотерапию. Пациенты в зависимости от проводимой терапии составили две опытные группы и одну группу сравнения. Отбор больных пневмонией в группы проводили случайным образом, последовательно. Больные группы 1 (n = 13) одномоментно с антибактериальной терапией получали per os пробиотик Витафлор в дозе 1 мл, содержащий 109 КОЕ Lactobacillus acidophilus (симбиотические штаммы Д75 и Д76), 3 раза в день в течение 10 дней [8]; больные группы 2 (n = 10) наряду с антибактериальной терапией получали per os метаболитный пробиотик Актофлор-С, содержащий низкомолекулярные экзометаболиты бактерий [14], по 20 капель 3 раза в день в течение 10 дней; пациенты группы сравнения (n = 15) получали антибактериальную терапию в течение 10 дней. Эффективность использованных схем лечения наблюдаемых больных пневмонией оценивали на основании следующих критериев. Изучали состояние микробиоценоза кишечника по результатам расширенного бактериологического исследования состава фекальной микрофлоры с оценкой количества анаэробных и аэробных микроорганизмов (двукратно до начала терапии и при выписке из стационара). В динамике (до начала терапии и через 10 дней) исследовали содержание секреторного иммуноглобулина А (SIgA) слюны методом ИФА с использованием иммуноферментных тест-систем фирмы «Полигност». Проводили изучение динамики показателей качества жизни. Наблюдаемые подростки заполняли опросник SF-36 до начала терапии в стационаре и через 1 месяц после лечения. Опросник SF-36 состоит из 36 вопросов и включает 8 шкал. В соответствии со стандартной процедурой обработки полученных данных значение каждой шкалы выражали в нормированных единицах (баллах) от 0 до 100. Наибольшее количество баллов соответствовало более высокому качеству жизни. Для каждой группы больных вычисляли средние значения шкал: PF — физическое функционирование; RP — ролевое физическое функционирование; BP — боль: GH — общее здоровье; VT — жизнеспособность; SF — социальное функционирование; RE — ролевое эмоциональное функционирование; MH — психологическое здоровье. Все полученные данные, зарегистрированные у обследованных больных, были адаптированы для математической обработки и изучены с использованием простого статистического анализа. Для проведения вычислительных экспериментов применяли пакеты программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 7, Microsoft Exel 2000). Выполняли клинико-экономический анализ. Определяли средние прямые затраты (ПЗ) на лечение больных в группах. ПЗ составляла стоимость антибактериальной терапии (во всех группах), стоимость пробиотиков (в 1-й и 2-й группах), а также стоимость пребывания больных в стационаре. ПЗ на сопутствующую дезинтоксикационную и симптоматическую терапии больных пневмонией не учитывали, так как они были стандартными во всех группах. При проведении собственно фармакоэкономического анализа применяли анализ затраты — эффективность (cost-effectiveness — CER). Формула для расчета: CER = ПЗ / ЭФ (отношение суммы прямых затрат на лечение к показателю эффективности терапии (ЭФ)). Показатель ЭФ представлял собой прирост суммарной оценки SF-36-критериев качества жизни (в нормированных единицах), полученный в результате лечения пациентов анализируемых групп.

В каждой группе больных был рассчитан коэффициент соотношения шансов (odds ratio — OR) достижения высоких SF-36-показателей качества жизни (75 – 100 баллов по шкалам) через 1 месяц после выписки детей из стационара. Кроме того, был рассчитан NNT (number need to treat) — показатель, используемый для сопоставления фармакоэкономических параметров разных методов лечения. NNT показывает число больных, которых необходимо пролечить для предупреждения одного неблагоприятного эффекта (исхода, осложнения). NNT рассчитывали по формуле: NNT = 1 / ARR, где ARR (absolute risk reduction) — снижение абсолютного риска, или разница между частотой события в опытной группе и группе сравнения.


Результаты исследования и их обсуждение
Оценка динамики состояния микрофлоры толстой кишки у больных 1-й группы выявила достоверное повышение титров (M ± σ) бифидобактерий (с 7,79 ± 1,13 до 8,58 ± 0,51 lg КОЕ / г; p < 0,01), лактобацилл (с 7,63 ± 1,46 до 8,53 ± 0,51 lg КОЕ / г; p < 0,01), типичной кишечной палочки (с 4,42 ± 1,39 до 6,05 ± 1,72 lg КОЕ / г; p < 0,0001). В то же время было отмечено достоверное снижение титров лактозонегативной кишечной палочки (с 3,95 ± 1,84 до 3,21 ± 1,75 lg КОЕ / г; p < 0,05), гемолитической (с 3,42 ± 2,17 до 2,58 ± 2,06 lg КОЕ / г; p < 0,05) и неподвижной (с 3,05 ± 2,17 до 1,68 ± 2,06 lg КОЕ / г; p < 0,01). У больных 2-й группы было отмечено достоверное повышение титров бифидобактерий (с 7,54 ± 1,27 до 8,62 ± 0,51 lg КОЕ / г; p < 0,01), лактобацилл (с 7,38 ± 1,45 до 8,31 ± 0,75 lg КОЕ / г; p < 0,01), типичной кишечной палочки (с 4,69 ± 0,63 до 6,54 ± 0,97 lg КОЕ / г; p < 0,00001). Кроме того, отмечено достоверное снижение титров лактозонегативной кишечной палочки (с 4,08 ± 1,89 до 3,38 ± 1,5 lg КОЕ / г; p < 0,01) и неподвижной (с 3,69 ± 2,18 до 1,54 ± 2,03 lg КОЕ / г; p < 0,01). Напротив, у больных группы сравнения было установлено достоверное снижение титров бифидобактерий (с 8,91 ± 0,3 до 8,36 ± 0,81 lg КОЕ / г; p < 0,05) и лактобацилл (с 8,91 ± 0,3 до 8 ± 1,26 lg КОЕ / г; p < 0,05). Как известно, индигенная (резидентная) микрофлора является естественным иммуномодулятором. Нормализация состава микрофлоры кишечника на фоне использования микробного пробиотика Витафлор и метаболитного пробиотика Актофлор-С свидетельствует о положительном действии данных лечебных комплексов на иммунную систему больных пневмонией подростков.

По данным изучения состояния местного иммунитета на фоне терапии было отмечено повышение содержания SIgA в слюне (M ± m) у больных 2-й группы: с 286,6 ± 99,2 до 388,4 ± 111,7 мкг / мл (p > 0,05). У больных 1-й группы выявлено менее отчетливое повышение SIgA: с 462,6 ± 56,4 до 502,7 ± 46,1 мкг / мл (p > 0,05), а у больных группы сравнения содержание SIgA практически не изменилось: 526,1 ± 15,7 мкг / мл до лечения, 551 ± 34,7 мкг / мл после лечения.

Полученные данные совпадают с результатами исследований влияния пробиотика Линекс на течение внебольничной пневмонии у взрослых пациентов [15]. Авторами было показано, что на фоне антибактериальной терапии с пробиотиком у всех пациентов отмечалась положительная динамика в состоянии микробиоценоза кишечника, тогда как при стандартной терапии дисбактериоз кишечника либо сохранялся, либо прогрессировал. Исследование содержания SIgA в промывных водах бронхов, полученных во время бронхоскопии, не позволило выявить четкой зависимости между степенью дисбактериоза кишечника у больных пневмонией и концентрацией SIgA как до начала терапии, так и после его завершения. Авторы не отметили влияний Линекса на течение пневмонии. В рамках медицины, основанной на доказательствах, качество жизни рассматривается как один из главных критериев исходов лечения. Анализ динамики средних значений SF-36-показателей качества жизни (M ± σ) показал, что у больных 1-й группы (рис. 1) через 1 месяц после выписки из стационара отмечалось повышение трех из восьми оцениваемых показателей: RP-ролевого физического функционирования (с 46,2 ± 35,1 до 78,8 ± 33,6; p < 0,01), GH-общего здоровья (с 52,6 ± 14,0 до 66,2 ± 17,6; p < 0,05), MH-психологического здоровья (с 66,8 ± 15,9 до 76,3 ± 18,9; p < 0,05). У больных 2-й группы (рис. 2) отмечалось повышение четырех SF-36-показателей: PF-физического функционирования (с 81 ± 19,7 до 95 ± 5,3; p < 0,05), GH-общего здоровья (с 51,1 ± 16,3 до 66,3 ± 26,6; p < 0,05), VTжизнеспособности (с 57,5 ± 16,2 до 76 ± 19,0; p < 0,05), RE-ролевого эмоционального функционирования (с 70 ± 33,1 до 93,3 ± 21,1; p < 0,05). У больных группы сравнения (рис. 3) отмечалось повышение только двух SF-36-показателей: BP-боли (с 72,1 ± 17,7 до 85,3 ± 14,9; p < 0,05), VT-жизнеспособности (с 60,7 ± 18,5 до 69,7 ± 20,3; p < 0,05). Очевидно, дисбиозные микробные ассоциации, сформировавшиеся на фоне респираторной инфекции и применения антибиотиков, не способствуют адекватной реализации иммунной и нутритивной функций кишечника, что проявляется незавершенностью реабилитации больных пневмонией по данным оценки SF- 36-показателей качества жизни. Согласно рекомендациям по рациональной фармакотерапии, максимальная эффективность и безопасность лекарственных средств должны сочетаться с удовлетворительными экономическими показателями. При оценке прямых затрат на лечение пациентов анализируемых групп оказалось, что наиболее дорогостоящим было лечение больных 2-й группы, получавших Актофлор-С в дополнение к стандартной терапии, — 11 810 ± 1259 руб. Следующей по стоимости лечения была 1-я группа, где пациенты в дополнение к стандартной терапии получали Витафлор, — 10 169 ± 1310 руб. Наименее затратным было лечение больных группы сравнения — 9058 ± 946 руб. Однако определение в группах коэффициента затраты / эффективность (CER) показывает экономические преимущества более затратного, на первый взгляд, вида лечения. Так, CER в группе сравнения превышает аналогичный показатель для первой группы в 1,4 раза, а для второй группы — в 1,7 раза (CER = 129 400, CER гр. 1 = 89 991, CERгр. 2 = 77 190). Иначе говоря, эффективность терапии больных с использованием микробного пробиотика Витафлор, сопоставимая по уровню эффективности лечения больных стандартным методом, достигнута за меньшие в 1,4 раза расходы. Во второй группе, где применялся метаболитный пробиотик Актофлор-С, этот показатель еще выгоднее: сопоставимого с группой сравнения уровня эффективности терапии у пациентов достигли, затрачивая денег в 1,7 раза меньше. В группах больных проведен подсчет коэффициента отношения шансов (OR) достижения высоких показателей качества жизни в период реконвалесценции (75 – 100 баллов по шкалам SF-36). Было установлено, что в сравнении с контрольной группой при использовании препарата Витафлор OR составил 1,40, тогда как при использовании Актофлора-С этот показатель оказался выше — 2,04. Таким образом, применение препарата Актофлор-С в дополнение к стандартной терапии внебольничной пневмонии у подростков увеличивает вероятность улучшения SF-36-показателей качества жизни в период реконвалесценции в 2 раза. Представляют интерес результаты NNT-анализа. Данный показатель переводит относительные величины в число больных, которых надо лечить, чтобы достичь определенного благоприятного исхода: чем меньше NNT, тем выше эффективность лечения. В проведенном анализе за благоприятный исход принималась вероятность достоверного улучшения SF- 36-показателей качества жизни в период реконвалесценции. Значения NNT составили 11 и 6 для групп 1 и 2 соответственно. Это означает, что для того, чтобы дополнительно достичь у одного пациента с пневмонией достоверного улучшения показателей качества жизни в период реконвалесценции, необходимо дополнить антибактериальную терапию пробиотиками: Витафлором — одиннадцати больным или Актофлором-С — шести пациентам.

Проведенный фармакоэкономический анализ выявил преимущества применения метаболитного пробиотика Актофлор-С в дополнение к стандартной антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у подростков. Данный метод лечения больных был наименее затратным в достижении оптимального уровня качества жизни в периоде реконвалесценции.


Заключение
На фоне стандартной терапии антибиотиками подростков с внебольничной пневмонией отмечается развитие дисбиоза кишечника. Дополнение стандартной терапии пневмонии пробиотиками оказывает нормализующее влияние на состояние кишечной микрофлоры, способствует восстановлению иммунной и нутритивной функций кишечника, что выражается в достоверном улучшении показателей качества жизни.

Сравнение эффективности терапии внебольничной пневмонии с дополнительным использованием микробного пробиотика Витафлор или метаболитного пробиотика Актофлор-С с учетом результатов фармакоэкономического анализа выявило преимущества второго из них, что объясняется различными механизмами лечебного действия микробных и метаболитных пробиотиков. Низкомолекулярные экзометаболиты бактерий (карбоновые кислоты, аминокислоты и т. п.) обеспечивают коммуникационные и регуляторные функции в развитии бактериальных популяций и их ассоциаций, участвуют в регуляции межвидовых взаимоотношений: стимулируют рост симбиотических бактерий, способствуют вытеснению «чуждых» штаммов и позитивно влияют на организм [14]. Комплексная терапия больных пневмонией с использованием метаболитного пробиотика Актофлор-С оказывает адекватное иммуностимулирующее действие на организм и обеспечивает полное выздоровление.


Литература
1. Яковлев В. А., Удальцов Б. Б., Чумак Г. Е. Острые пневмонии //
Подростковая медицина: Руководство для врачей / Под ред. Л. И. Левиной. — СПб.: СпецЛит, 1999. — С. 190 – 204.
2. Таточенко В. К. Пневмонии у детей: этиология и лечение // Леч. врач. — 2002. — № 10 [Электронный ресурс]. — Режим доступа: // http://medi.ru / doc / 1475053.htm.
3. Союз педиатров России, Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. Научно-практическая программа «Острые респираторные заболевания у детей. Лечение и профилактика». — М., 2002.
4. Коренев П. Б., Джахая Н. А., Гончар Н. В. и др. Проблемы лечения псевдомембранозного колита у детей // Матер. XI Межд. СлавяноБалт. науч. форума «Санкт-Петербург — Гастро-2009». Гастроэнтерология СПб. — 2009. — № 2 – 3. — М39.
5. Клинические рекомендации. Педиатрия / Под ред. А. А. Баранова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
6. Петрова С. И. Острые внебольничные пневмонии. Эпидемиология, клиника и лечение: Учеб. Пособие / Под ред. А. В. Папаяна. — СПб.: изд. ГПМА, 1999.
7. Иванова Н. А., Шабалов Н. П. Пневмонии // Педиатрия: учебник для мед. вузов / Под ред. Н. П. Шабалова. — СПб.: Спец Лит, 2007. — С. 532 – 543.
8. Петров Л. Н., Вербицкая Н. Б., Добрица В. П. и др. Бактериальные пробиотики: биотехнология, клиника, алгоритмы выбор. — СПб.: ФГУП ГосНИИ ОЧБ, 2008.
9. Saxelin M., Kajander K. Balanced enhancement of immune response — LGG® with diversified effects // Матер. межд. конгр. «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Фундаментальные и клинические аспекты» // Клин. питание. — 2007. — № 1 – 2. — А33.
10. Лобзин Ю. В., Огарков П. И., Жоголев С. Д. и др. Синергизм пробиотиков и вакцин при их совместном применении для профилактики пневмоний и респираторных инфекций в коллективе военнослужащих // Матер. Рос. науч.-практ. конф., посвящ. 110-лет. каф. инф. болезней ВМА им. С. М. Кирова. — СПб.: ВМА, 2006. — С. 116 – 117.
11. Феклисова Л. В., Мацулевич Т. В., Дорошенко Е. О. Эффективность препарата-пробиотика «Флорин® форте» при ОРВИ // Матер. 2-го межд. конгр. по пробиотикам // Гастроэнтерология СПб. — 2009. — № 4. — М42.
12. Касснер Л. Н., Гончар Н. В. Характеристика микробиоценоза верхних дыхательных путей и кишечника у подростков с внебольничной пневмонией // Юбилейная научная конфер., посвящ. 175-летию со дня рождения С. П. Боткина / Под ред. Б. В. Гайдара. — СПб.: Человек и здоровье, 2007. — С. 130 – 131.
13. Формуляр лекарственных средств (Детский многопрофильный стационар): Методические рекомендации / Под ред. А. К. Хаджидиса. — Вып. III. МЗ и СР РФ, Комитет по здравоохран. прав-ва СПб. — СПб., 2006.
14. Вахитов Т. Я., Петров Л. Н., Бондаренко В. М. Концепция пробиотического препарата, содержащего оригинальные микробные метаболиты // Журн. микробиол. — 2005. — № 5. — С. 108 – 114.
15. Коновалова Н. В., Ильяшевич И. Г. Сопутствующая терапия
пробиотиком «Линекс» в лечении внебольничной пневмонии // Матер. 2-го межд. конгр. по пробиотикам // Гастроэнтерология СПб. — 2009. — № 4. — М18.

ОРИГИНАЛ СТАТЬИ